GIẢI NOBEL HOÁ HỌC 2026

Ngày 8.10, Giải Nobel Hóa học 2026 đã được trao cho Giáo sư Henri B. Kagan của Pháp và Giáo sư Kensō Soai của Nhật Bản vì những công trình nền tảng về tổng hợp bất đối xứng (asymmetric synthesis) nói đơn giản là làm thế nào để tạo ra đúng “phiên bản tay trái” hoặc “tay phải” của một phân tử.

Đây là một chủ đề mình đặc biệt thích, vì trước đây mình cũng từng làm nghiên cứu về điều chế các đồng phân quang học, nghiên cứu về nó gần 10 năm suốt từ thời sinh viên cho đến khi làm xong nghiên cứu sinh và làm việc ở Viện Hàn Lâm vẫn theo đuổi các đề tài liên quan đến đồng phân quang học. Từ đây mới thấy Mẹ thiên nhiên kì diệu thế nào.

- Nếu ai từng làm lĩnh vực này sẽ hiểu: rất khó. 

Một phân tử có thể có cùng công thức hóa học, cùng các nguyên tử, nhìn trên giấy gần như giống hệt nhau, nhưng trong không gian ba chiều lại tồn tại dưới hai dạng đối xứng qua gương.

Giống như bàn tay trái và bàn tay phải. Nhìn rất giống nhau. Nhưng bạn không thể đặt bàn tay trái chồng khít hoàn toàn lên bàn tay phải.

Trong hóa học, hiện tượng này gọi là tính đối quang (chirality). Hai phân tử như vậy được gọi là đồng phân đối quang (enantiomers). Trong môi trường thông thường, hai đồng phân có thể có nhiều tính chất vật lý gần như giống nhau.

Nhưng cơ thể chúng ta lại được tạo nên bởi những chất có tính đối quang. Enzyme, receptor, protein, đường… đều là những cấu trúc ba chiều rất đặc hiệu.

- Vì vậy, khi một phân tử thuốc đi vào cơ thể, nó giống như một chiếc chìa khóa được tra vào một ổ khóa 3D. 

Hai chiếc chìa khóa nhìn gần giống nhau, nhưng chỉ một chiếc có thể mở được ổ khóa. Chiếc còn lại có thể hoạt động yếu hơn, không hoạt động, hoặc trong một số trường hợp tạo ra những tác dụng sinh học hoàn toàn khác.

Đó là lý do kiểm soát đồng phân quang học cực kỳ quan trọng trong dược phẩm.

Có lẽ ví dụ nổi tiếng và đau lòng nhất là thalidomide. Cuối những năm 1950, thalidomide được bán tại nhiều quốc gia như một thuốc an thần và được sử dụng cho phụ nữ mang thai bị buồn nôn. Sau đó, người ta ghi nhận hàng nghìn trẻ sinh ra với những dị tật nghiêm trọng, đặc biệt là dị tật tay chân, và thuốc bị rút khỏi thị trường vào năm 1961.

Thalidomide tồn tại dưới hai dạng đồng phân đối quang: (R)-thalidomide và (S)-thalidomide. Hai phân tử có cùng công thức hóa học nhưng cấu trúc không gian đối xứng nhau như bàn tay phải và bàn tay trái.

Các nghiên cứu sau đó cho thấy hai dạng này có hoạt tính sinh học khác nhau, và dạng S liên quan mạnh tới tác dụng gây dị tật thai. Điều này trở thành một trong những ví dụ kinh điển nhất về việc chỉ một thay đổi trong cấu hình 3D cũng có thể làm thay đổi hoàn toàn cách một phân tử tương tác với protein trong cơ thể.

Từ đó FDA chỉ chấp nhận 1 loại đồng phân hoặc phải chứng minh đồng phân kia kh gây hại thì mới được đưa vào thuốc. 

Công trình của Kagan và Soai đã góp phần rất lớn vào khả năng tạo ra một đồng phân mong muốn với độ chọn lọc cao.

Mình từng phải đối mặt chính xác với bài toán này trong phòng thí nghiệm vì nếu kh tác động gì thì tỉ lệ sẽ là 50%-50%. Tách ra rất khó. 

Vì vậy muốn tạo ra đồng phân nào nhiều hơn thì phải thiết kế một chất xúc tác bất đối xứng (chiral catalyst) có cấu trúc ba chiều cực kỳ chính xác.

Nó phải tạo ra một môi trường không gian khiến một hướng phản ứng trở nên thuận lợi hơn, trong khi hướng còn lại bị cản trở.

Chỉ thay đổi một nhóm hóa học, một góc không gian hoặc kích thước chất xúc tác thôi cũng có thể làm độ chọn lọc thay đổi rất mạnh. Kensō Soai phát hiện một phản ứng cực kỳ đặc biệt, sản phẩm tạo ra lại trở thành chất xúc tác cho chính phản ứng tạo ra nó. Đây gọi là tự xúc tác bất đối xứng (asymmetric autocatalysis)

Hãy tưởng tượng ban đầu có: 50,0001% phân tử “tay trái” và 49,9999% phân tử “tay phải”. Chênh lệch gần như không đáng kể. Nhưng nếu phân tử tay trái sau khi được tạo ra lại tiếp tục giúp tạo thêm nhiều phân tử tay trái hơn, thì sự chênh lệch nhỏ ban đầu có thể được khuếch đại qua nhiều chu kỳ. 

Từ một sai lệch rất nhỏ, cuối cùng có thể xuất hiện một hệ thống gần như chỉ ưu thế một “bàn tay”. Đó chính là điều làm phản ứng Soai nổi tiếng. Nó không chỉ quan trọng đối với tổng hợp hóa học mà còn là cơ sở để lý giải được vấn đề: Vì sao sự sống tự nhiên lại “chọn một bên”?

Công trình này còn có ý nghĩa lớn trong điều chế dược phẩm vi kiểm soát cấu hình ba chiều của phân tử là vấn đề cực kỳ quan trọng. Tưởng tượng sản xuất 1 tấn thuốc có đồng phân thì phải loại bỏ đi một nửa, rất tốn kém mà lại kg phải lúc nào cũng tách hoàn toàn chúng ra khỏi nhau. Vì vậy công trình này tiết kiệm chi phí sản xuất và an toàn hơn cho người tiêu dùng. 

Mình đã từng tổng hợp hoạt chất tạo mùi nước hoa rất đặc biệt: 16 đồng phân khác nhau được tạo ra trong một lọ, giống hệt nhau nhưng chỉ 1 đồng phân duy nhất cho mùi thơm, còn lại kh mùi, thậm chí khá hôi. Là tại vì thần kinh khứu giác kết nối với thụ thể cũng có cấu trúc 3D chỉ cho phép 1 loại đồng phân gắn vào tạo mùi. 

Nan giải nhất là điều chế các biệt dược có đồng phân phải thiết kế song song chất xúc tác đi kèm, một công trình làm đến 4-5 năm, khẳng định sự quan trọng của nghành. 

Mẹ tự nhiên tạo đồng phân hoàn toàn tinh khiết trong khi con người loay hoay cố gắng để sao chép tự nhiên. 

Nguồn: TS Hóa dược Phạm Trường Sơn (RIAVITA Pharma Ltd.)